Vaincre le cancer NRB

Progrès récents en cancérologie - retour sur le congrès AACR

Intelligence Artificielle en Oncologie

Il est clair que l’IA, qui transforme la vie quotidienne de manière positive ou négative, joue un rôle majeur dans le diagnostic et la pris en charge des patients en cancérologie. Parmi de nombreux travaux dans ce domaine, on peut noter le développement de logiciels qui , en fonction de la structure d’une protéine, permettent de trouver la molécule capable de se lier à cette structure et de l’inhiber (Modélisation moléculaire).

De même ; l’IA peut « travailler » en collaboration avec une équipe d’Oncologie et permettre de prédire, en fonction des caractéristiques cliniques et génétiques, la réponse aux immunothérapies. On sait que l’expression de certains marqueurs de surface comme PDL1 est prédictive d’une réponse aux immunothérapies qui sont cependant inefficaces dans 50-60 % des cas de cancers du poumon malgré la positivité de ce marqueur.

En combinant une analyse des spécimens de tumeurs des patients et leurs caractéristiques génétiques, une plateforme de « Machine Learning » a été développée à MD Anderson Cancer Center (USA) en utilisant une cohorte de 797 patients atteints de cancer du poumon. Après validation sur d’autres cohortes de patients, cette plateforme désignée sous le terme de PATH-IO, a permis de stratifier des patients à haut et à faible risque avec des différences de survie, avec une performance au-delà de la simple expression de PDL1 (Abstract 4003). De même, l’analyse tri-dimensionnelle (3D) des biopsies tumorales par transcriptomique spatiale permet d’évaluer non seulement la tumeur elle-même, mais aussi son microenvironnement (souvent jouant un rôle majeur dans la résistance aux traitements) ce qui permet de développer des logiciels capables de prédire la réponse au traitement, notamment chez les patients atteints de cancers ORL (Abstract 3998).

Les nouvelles molécules et inhibiteurs RAS.

Le gène RAS, qui est muté dans plusieurs types de cancers (poumon, pancréas, colon..) a longtemps été considéré comme difficile à cibler mais actuellement les inhibiteurs de la mutation la plus fréquente (RASG12C) puis les multi-inhibiteurs (Daraxonrasib) ont montré leur efficacité pour bloquer ces voies de signalisation et sont passés à la clinique avec des résultats spectaculaires. Il existe actuellement plus de 60 inhibiteurs anti-RAS dont l’efficacité est en cours d’évaluation plus de 170 essais cliniques !

Cependant les résistances surviennent et l’analyse des tumeurs des patients en rechute a permis d’identifier des voies de signalisation activées dans ces cellules par plusieurs équipes. Une de ces voies de résistance fait intervenir le facteur de transcription TEAD (Transcriptional Enhanced Associate Domain).

La famille TEAD comprend plusieurs molécules qui servent comme des interrupteurs génétiques contrôlant la multiplication cellulaire en collaboration avec la voie HIPPO. L’Hyperactivité de TEAD a été rapportée dans plusieurs cancers et un travail présenté au congrès a montré pour la première fois, l’existence d’une synergie majeure entre les inhibiteurs de TEAD et les inhibiteurs de RAS, permettant de penser à des stratégies de combinaison des deux classes de molécules (Abstract 7091, SY27-01).

Immunothérapies cellulaires.

Les thérapies cellulaires en Oncologie représentent actuellement une nouvelle révolution de prise en charge, semblable à celle des thérapies ciblées d’il y a une dizaine d’années.

Cette révolution qui a été initiée avec l’utilisation des cellules T génétiquement modifiées avec les récepteurs chimériques (CAR) ciblant les récepteurs membranaires, a été actuellement étendue à l’utilisation des CAR-NK, des CAR-macrophages.

Une rétrospective a été présentée au congrès par les pionniers des thérapies CAR-T, Carl JUNE et Michel SADELAIN. La stratégie la plus avancée en clinique est l’utilisation des CAR-T autologues, qui permettent d’obtenir des rémissions majeures dans les hémopathies malignes aux stades avancés des leucémies lymphoblastiques, des lymphomes et des myélomes.

Cependant les rechutes surviennent dans 50 % des cas. Les travaux majeurs sont en cours pour identifier les raisons de ces rechutes et des stratégies récentes font appel à l’utilisation de ce type traitement de manière plus précoces, notamment dans le myélome.

Le problème majeur reste aussi le coût très élevé de ces traitements, la complexité de la logistique et leurs effets secondaires. Les travaux récents montrent que les cellules CAR-T peuvent aussi être générées directement in vivo chez les patients : Les premiers résultats de ce type ont été présentés au congrès ASCO

Enfin, des stratégies de génération ex-vivo des cellules immunitaires, notamment des cellules « Natural Killers, NK), sont déjà passées à la clinique, à partir des cellules du sang de cordon mais aussi des cellules souches pluripotentes (iPSCs). Cette dernière stratégie, pourrait aussi être appliquée à la génération des macrophages à partir de ces cellules iPSCs dont le potentiel d’expansion est illimité.

Depuis l’autorisation de l’Agence de Règlementation américaine FDA, les approches d’immunothérapie par utilisation lymphocytes infiltrant les tumeurs (Tumor infiltrating lymphocytes, TIL) sont en progression. En effet, la thérapie cellulaire par utilisation des TIL é approuvée aux USA chez les patients atteints de mélanome sous le nom de Lifileucel (Amtagvi). Un défi majeur dans ce domaine est la meilleure caractérisation des cellules TIL à amplifier ex-vivo avant l’administration aux patients. Les approches d’IA permettent actuellement cette caractérisation.

Un travail majeur présenté par un groupe Hollandais a consisté en l’analyse de ces lymphocytes et leurs cibles. Il a ainsi été montré que les patients qui répondent à ce traitement reconnaissant plutôt ceux dont les cellules TIL s’amplifient in vitro avec des marqueurs spécifiques identifiables dans la tumeur. L’étude montre que des TIL peuvent aussi être amplifiés dans plusieurs types de cancers solides y compris les sarcomes. (Abstract PL05-04).

Les approches d’IA sont également en cours d’étude pour générer des récepteurs T synthétiques capables de cibler des tumeurs de manière spécifique. Enfin les CAR-T ciblant les composantes immunosuppressives du microenvironnement (comme Fibroblast Activating Protein FAP) sont en cours de développement.

Immunothérapies vaccinales : Comment amplifier le signal immunitaire ?

Les immunothérapies vaccinales par utilisation des cellules dendritiques, peptides, ARN ou des cellules entières ont donné lieu déjà à plusieurs essais cliniques. La question majeure en cancérologie est l’absence d’infiltration des cellules immunitaires cytotoxiques dans les tumeurs dites « froides » ne répondent pas aux approches d’immunothérapies utilisant les inhibiteurs anti-checkpoint.

Le but des stratégies de vaccins « personnalisés » ou « universels » est de répondre à ce défi en transformant les tumeurs « froides » en tumeurs « chaudes ». De nombreux travaux ont été présentés au cours de ce congrès dans ce domaine. Un résultat extrêmement intéressant était rapporté chez les patients atteints de mélanome ou de cancers du poumon non-à petites cellules traités par les inhibiteurs checkpoint anti-PD1.

La réponse au traitement de ces patients a été analysée en fonction de leur statut de vaccination anti-COVID par un vaccin ARNm. De manière frappante, les patients qui avaient été vaccinés dans les 100 jours après le début de leurs traitements avaient un taux de survie global supérieur par rapport aux patients non-vaccinés (Figure 1). Aucune réponse de ce type n’était observée chez les patients ayant reçu un vaccin antigrippal. Ces travaux antérieurement publiés (Grippin et al, Nature 2025 ) suggèrent que les vaccins ARN pourraient stimuler l’immunité dite « innée », facilitant ainsi la réponse aux immunothérapies anti-checkpoint.

Des vaccins innovants sont également en cours de développement en utilisant des stratégies de cellules souches pluripotentes (IPSCs). Ainsi, la méthodologie de génération d’une réponse T cytotoxique immunitaire a été présentée par l’Unité Inserm U1310. Cette stratégie prend avantage d’une similitude de transcriptome entre les cellules souches iPSC et les cellules souches de cancer : Ainsi il a été démontré que les cellules dendritiques pulsées par des IPSC avec ou sans mutations oncogéniques, pouvaient générer des cellules T cytotoxiques capables dd détruire des cellules tumorales in vitro (Abstract 846, Inserm U1310). Ce test d’efficacité est une étape importante pour des futurs essais cliniques avec cette approches de vaccination par les iPSC.

Organoïdes en Cancérologie.

Des développements majeurs sont également encours dans le domaine de la modélisation des cancers en utilisant des « organoïdes » qui sont des mini-assemblages de cellules induites à une différenciation en culture à partir des biopsies tumorales. Cette stratégie est utilisée pour tester de nouvelles molécules in vitro et identifier de nouvelles cibles en utilisant des études génomiques des cellules de l’organoïde avec des analyses bio-informatiques.

Cette approche combinée utilisée dans plusieurs centres permet de corréler les réponses aux caractéristiques de l’organe mais nécessite les biopsies itératives en raison de la durée de vie limitée de ces structures obtenues à partir des tissus. Une autre approche pour générer des organoïdes, est l’utilisation des cellules souches pluripotentes (IPSC) qui on la possibilité de se différencier théoriquement dans tous les tissus, pour générer des organoïdes du colon, pancréas, cerveau..

L’utilisation des iPSC avec des mutations oncogéniques permet actuellement de générer des organoïdes avec des caractéristiques tumorales. Ces iPSC peuvent être générées chez les patients atteints de cancers héréditaires ou dans les cellules tumorales de certaines leucémies : On peut ensuite les faire différencier en organoïdes, permettant de fabriquer des « organoïdes de tumeurs » en culture. Cette méthodologie a ainsi été utilisée pour modéliser le cancer du poumon, permettant de fabriquer in vitro, des organoïdes pulmonaires ayant une mutation du gène RET.

Chez les patients présentant un cancer du poumon avec une altération du gène RET, on utilise actuellement des inhibiteurs comme le Selpercatinib. L’analyse bio-informatique des organoïdes de poumon dérivés des iPSCs RET, a permis d’identifier des gènes qui pourraient être utilisés comme cibles chez les patients ayant une résistance à ce traitement (Abstract 3413, Inserm U1310).

Axe Neuro-immunologique et cancer.

Les recherches récentes montrent l’existence d’une communication entre le système nerveux et les cellules cancéreuses, surtout par l’intermédiaire du système immunitaire. Ainsi un travail présenté par le Prof. Tak Mak (Toronto, Canada) a montré que les cellules B et T pouvaient produire des neurotransmetteurs qui influencent le microenvironnement tumoral.

De même un autre travail présenté a évalué le rôle du transfert intercellulaire de mitochondries dans la progression tumorale. Il a ainsi été montré que les neurones qui sont présents dans la tumeur sont capables de transférer des mitochondries dans les cellules tumorales modifiant ainsi leur statut métabolique. Le nombre des cellules tumorales qui ont subi un transfert de mitochondries a été trouvé augmenté de manière significative au nouveau des métastases (Abstract SY-2301).

La recherche progresse grâce à la mobilisation de tous

Continuez à soutenir les actions de Vaincre le Cancer et faites un don pour aider la recherche et les patients.

"Je fais un don pour VAINCRE LE CANCER"