Des microbes à la tumeur : mécanismes d’action de produits microbiens issus du microbiote intestinal sur l’immunité tumorale hépatique
Par le Professeur Jamila FAIVRE, PU-PH, MD, PhD INSERM, UMR 1193, Université Paris-Saclay, Hôpital Paul-Brousse, Centre Hépatobiliaire, Villejuif. AP-HP.Paris-Saclay, Unité Fonctionnelle d’Oncohématologie Moléculaire et Cytogénétique des Cancers, Hôpital Paul-Brousse, Villejuif.
Ce travail a été réalisé dans le cadre de la thèse de doctorat de l’Université Paris-Saclay du Dr Lugien AL ASADI (MD, Hépato-Gastroentérologue) au sein de l’unité mixte de recherche INSERM 1193 / Université Paris-Saclay, localisée au centre hépatobiliaire de l’hôpital Paul-Brousse (Villejuif) sous la direction scientifique du Pr Jamila FAIVRE. Titre de la thèse. Mécanismes d’exclusion des lymphocytes T dans le carcinome hépatocellulaire: impact du microbiote intestinal sur le microenvironnement tumoral.
Le cancer primitif du foie : défis immunologiques et rôle du microbiote.
Le cancer primitif du foie (PLC), dominé par le carcinome hépatocellulaire et le cholangiocarcinome intrahépatique, constitue aujourd’hui la troisième cause de mortalité par cancer dans le monde, avec une incidence en constante augmentation.
Malgré des avancées thérapeutiques majeures au cours de la dernière décennie, le pronostic demeure défavorable, faisant du PLC un enjeu majeur de santé publique. Si des progrès substantiels ont été obtenus dans la caractérisation des altérations moléculaires et des mécanismes génétiques impliqués dans la carcinogenèse hépatique, les perspectives de thérapies de précision restent limitées. En effet, les mutations récurrentes et véritablement « actionnables » sont rares, ce qui restreint considérablement le champ des cibles exploitables en clinique.
Parallèlement, entre 50% et deux tiers des PLC présentent un phénotype immunologiquement silencieux, caractérisé par une faible infiltration lymphocytaire T et une immunogénicité réduite. Ce paysage immunitaire particulier constitue un obstacle majeur à l’efficacité des immunothérapies, en particulier des inhibiteurs de points de contrôle.
Cette résistance primaire est exacerbée par un microenvironnement tumoral profondément remodelé par l’inflammation chronique, l’immunosuppression locale et les altérations de l’homéostasie hépatique - autant de facteurs qui alimentent la plasticité tumorale, l’hétérogénéité intra-tumorale et, in fine, la résistance aux traitements.
La diversification rapide des immunothérapies et l’émergence de combinaisons thérapeutiques de plus en plus complexes ouvrent de nouvelles perspectives, mais renforcent également la difficulté d’établir des stratégies véritablement personnalisées. Cette complexité souligne l’urgence de développer des approches mécanistiques intégrées pour décrypter les déterminants biologiques de la réponse et de la résistance.
Dans ce contexte, un nombre croissant d’études révèle le rôle déterminant du microbiote intestinal dans le développement tumoral hépatique et la modulation de la surveillance immunitaire. Toutefois, les signaux microbiens précis, leurs métabolites associés et les réponses immunitaires de l’hôte demeurent largement inconnus. Cette limite est accentuée par l’incapacité des modèles actuels à reproduire de manière adéquate les dynamiques immunologiques, spatiales et microbiennes propres au PLC. Ainsi, les traitements restent largement empiriques et les mécanismes de résistance insuffisamment caractérisés.
La compréhension du rôle du microbiote est d’autant plus essentielle que le foie et l’intestin entretiennent une relation physiologique étroite via la circulation porte et les échanges biliaires.
Cet axe intestin-foie permet un flux continu de métabolites, de produits microbiens et de signaux immunitaires, façonnant profondément le microenvironnement hépatique. Cette interconnexion unique explique pourquoi de nombreuses pathologies hépatiques, y compris les PLC, émergent ou s’aggravent à la suite de perturbations de l’homéostasie intestin-foie. Elle met en évidence une dimension encore peu explorée mais cruciale de la biologie des PLC : l’axe tumeur-système immunitaire-microbiote, dont l’étude nécessite des approches intégratives et multi-omiques à l’échelle des systèmes.
LPS/TLR4 : un levier pour restaurer la réponse anti-tumorale dans le carcinome hépatocellulaire froid
Afin d’élucider les mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de l’exclusion des lymphocytes T dans le carcinome hépatocellulaire non ou faiblement infiltré, nous avons étudié un large ensemble d’échantillons humains et murins dépourvus d’infiltration immunitaire. Ces analyses ont combiné la transcriptomique, l’immunophénotypage par cytométrie en flux et le marquage tissulaire multiparamétrique, permettant une caractérisation exhaustive de l’écosystème immunitaire du CHC.
L’application de méthodes d’apprentissage automatique non supervisée sur le transcriptome de 600 CHC non/peu infiltrés a permis d’identifier quatre programmes moléculaires distincts, nommés MP1 à MP4. Le programme MP3 se distinguait par une réponse inflammatoire non immunogène, caractérisée par une accumulation intra-tumorale de lipopolysaccharides (LPS) dérivés de bactéries Gram négatif, l’activation de la voie LPS/TLR4, un recrutement massif de cellules myéloïdes immunosuppressives et une augmentation de l’expression des points de contrôle immunitaires.
Des expériences in vivo ont montré que l’administration intraveineuse de différents LPS agonistes de TLR4, naturels ou modifiés, induisait des reconfigurations contrastées du microenvironnement tumoral dans un modèle murin de CHC dépourvu d’immunité adaptative active.
Ces reconfigurations dépendaient directement de la source et de la structure des LPS administrés et se traduisaient par des variations significatives dans la composition des infiltrats immunitaires : certains LPS favorisaient le recrutement de macrophages de type M2 et de cellules myéloïdes suppressives, tandis que d’autres augmentaient l’infiltration des lymphocytes T CD8⁺ effecteurs, accompagnées de signatures distinctes d’activation immunitaire. Dans l’ensemble, ces résultats suggèrent qu’une modulation précise de la signalisation LPS/TLR4 est capable de reprogrammer le microenvironnement tumoral et pourrait constituer une approche prometteuse pour restaurer une réponse anti-tumorale efficace.
Conclusion
Nos travaux mettent en évidence que des facteurs extra-hépatiques, et en particulier l’accumulation intra-tumorale de produits bactériens issus de bactéries intestinales, exercent une influence négative majeure sur le microenvironnement tumoral.
Ils participent activement à l’exclusion des lymphocytes T dans le carcinome hépatocellulaire, soulignant l’importance cruciale de l’axe intestin-foie dans la modulation immunitaire tumorale et possiblement l’émergence de résistances aux thérapies.
Ces résultats ouvrent de nouvelles perspectives pour le développement de stratégies thérapeutiques ciblant non seulement la tumeur, mais également ses interactions avec le microbiote, afin de restaurer une réponse immunitaire anti-tumorale efficace.
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