Recherches en cours

Recherches en cours

Les cellules souches, un nouvel espoir pour vaincre les cancers…

L’Unité INSERM 935 du Professeur Annelise Bennaceur-Griscelli centre ses travaux de recherche sur la biologie des cellules souches humaines pour des applications de thérapies innovantes de régénération cellulaire (ou thérapies cellulaires) et de thérapies ciblées dans le cancer.
L’équipe a une expertise historiquement reconnue dans le domaine des cellules souches hématopoïétiques. Elle a été la première équipe en France à dériver en 2005 les cellules souches embryonnaires humaines et étudie leur propriété de différentiation et de production de cellules sanguines et de cellules souches hématopoïétique pour des perspectives de greffe.

Très récemment, la technique de reprogrammation cellulaire a permis la transformation d’une cellule adulte humaine en une cellule souche pluripotente (iPSC) capable de produire toutes les cellules de l’organisme. Cette technique sophistiquée est en voie de révolutionner la recherche biomédicale avec des perspectives d’applications, éthiquement acceptables, pour la médecine régénérative et la médecine personnalisée. Ainsi, un laboratoire de production de cellules souches pluripotentes « ESTeam Paris Sud » a été créé en 2006 sur le site par le Pr A Bennaceur Griscelli pour répondre aux demandes de la communauté scientifique et industrielle.
L’Unité U935, adossée à ESTeam Paris-Sud, développe ses recherches dans les applications des IPSC en cancérologie pour identifier de nouvelles thérapeutiques.

Les cancers se caractérisent par plusieurs anomalies génétiques. L’accumulation de ces anomalies est nécessaire pour conduire au développement d’un cancer et donne lieu à une grande variété génétique, ainsi qu’une hétérogénéité et organisation cellulaire au sein de la tumeur, et l’existence de cellules souches cancéreuses. Ces cellules souches cancéreuses sont reconnues comme la cause des récidives tumorales, étant réfractaires à la chimiothérapie et capables de redonner l’ensemble de la tumeur si on ne les éradique pas. Ainsi, la progression des cancers est dépendante de la persistance des cellules souches cancéreuses, des gènes mutés et de leur expression chez un individu et des divers clones présents au sein de la tumeur dans un micro-environnement propre à la tumeur. L’efficacité des traitements sera dépendante des gènes mutés, et ainsi chaque clone sera susceptible de répondre différemment en fonction des gènes mutés dans la cellule.

Nos objectifs sont de développer des outils permettant de comprendre l’impact des différentes mutations sur la progression tumorale et sur la réponse au traitement en présence du micro-environnement tumoral. L’équipe étudie deux types de cancers, les syndromes myéloprolifératifs (Leucémie Myéloide Chronique, Polyglobulie de Vaquez) et le glioblastome. Nous modélisons l’hétérogénéité génétique de ces cancers par la technique de reprogrammation et disposons de cellules iPSC de LMC et PV porteuses des différentes mutations et d’iPSC de patients sensibles et résistants aux iTK. Nous étudions en particulier l’impact des mutations dans la survie, la prolifération et la différentiation cellulaire et l’effet de nouvelles drogues sur les cellules porteuses des différentes combinaisons mutationnelles.

Principales publications

  • The HOXB4 homeoprotein promotes the ex vivo expansion of human embryonic stem cell-derived NK cell-progenitors.
    A.Larbi, JM Gombert, C Auvray A Magniez, O Féraud, L Coulombel, MT Mitjavila Garcia, AG. Turhan, R Haddad and A Bennaceur-Griscelli. PLoS One. 2012;7(6):e39514. 27Jun.
  • Malignant germ cell-like tumors, expressing Ki-1 antigen (CD30) is revealed during in vivo differentiation of partially reprogrammed human induced pluripotent stem cells.
    F.Griscelli, O. Féraud, N. Oudrhiri,E.Gobbo,I. Casal, JC Chomel,I. Biéche, P.Duvillard,P. Opolon, AG. Turhan, A. Bennaceur-Griscelli. Am. J of pathol.,2012 May;180(5):2084-96.
  • Identification of spectral modifications occurring during reprogramming of somatic cells.
    C. Sandt, O. Féraud, N. Oudrhiri, M.- L. Bonnet, M.- C. Meunier, Y. Valogne, A. Bertrand, M. Raphaël, F. Griscelli, A. G. Turhan, P. Dumas and A. Bennaceur-Griscelli. PLoS One 2012 7 (4) 30743.
  • Human mesenchymal stem cells derived from induced pluripotent stem cells down-regulate NK-cell cytolytic machinery.
    Giuliani M, Oudrhiri N, Noman ZM, Vernochet A, Chouaib S, Azzarone B, Durrbach A, Bennaceur-Griscelli. Blood. 2011 Sep 22;118(12):3254-62.
  • Leukemic stem cell persistence in chronic myeloid leukemia patients with sustained undetectable molecular residual disease.
    Chomel JC, Bonnet ML, Sorel N, Bertrand A, Meunier MC, Fichelson S, Melkus M, Bennaceur-Griscelli A#, Guilhot F#, Turhan AG. #co author Blood. 2011 Sep 29;118(13):3657-60.
  • Micro-RNA response to Imatinib mesylate in patients with chronic myeloid leukemia.
    Flamant S, Ritchie W, Guilhot J, Holst J, Bonnet ML, Chomel JC, Guilhot F, Turhan AG, Rasko JE. Haematologica 2010, 95: 1325-1333.
  • Toxicity and phototoxicity of Hypocrellin A on malignant human cell lines, evidence of a synergistic action of photodynamic therapy with Imatinib mesylate.
    Chio-Srichan S, Oudrhiri N, Bennaceur-Griscelli A, Turhan AG, Dumas P, Refregiers M. J Photochem Photobiol B. 2010 May 3;99(2):100-4.
  • STAT3 is essential for the maintenance of neurosphere-initiating tumor cells in patients with glioblastomes: A potential for targeted therapies ?
    Villalva C, Martin-Lannerée S, Cortes U, Dkhissi F, Wager M, Le Corf A, Tourani J, Dusanter-Fourt I, Turhan AG, Karayan-Tapon L. Int J of Cancer, 2010 April 19.
  • AHI-1 interacts with BCR-ABL and modulates BCR-ABL transforming activity and imatinib response of chronic myeloid leukemia progenitor cells.
    Zhao Y, Zhou L, Ringrose A, Lin AEJ, Turhan AG, Jiang X: J Exp Med, 2008, 205: 2657- 71.
  • Molecular analysis of T315I mutation reveals evidence of in vivo selection and stem cell involvement in chronic myelogenous leukemia (CML).
    Chomel JC, Sorel N, Bonnet ML, Bertrand A, Brizard F, Saulnier PJ, Roy L, Guilhot F, Turhan AG : Leuk Res 2008, 33: 551-555 . Lefort N, Feyeux M, Bas C, Féraud O, Bennaceur-Griscelli A, Tachdjian G, Peschanski M,Perrier AL. Human embryonic stem cells reveal recurrent genomic instability at 20q11.21. NatBiotechnol. 2008 Dec;26(12):1364-6.

Vaincre le cancer du rein…

L'Unité 1197 travaille actuellement sur le cancer rénal.
Le cancer du rein est en constante augmentation depuis 40 ans dans les pays industrialisés : on compte ainsi 8.000 à 9.000 nouveaux cas chaque année en France, entraînant 3.500 décès annuels. La forme la plus fréquente est celle du carcinome à cellules claires (RCC) qui est résistante à toutes les formes de thérapies anti-tumorales. Cette résistance est liée à l’existence intra-tumorale d’une sous-population très agressive dite cellules souches du cancer (CSC) qui sont responsables de l’initiation de la tumeur, du processus de la métastatisation et de la récidive tumorale. Les cellules souches du cancer constituent donc un nouveau défi thérapeutique qui doit aboutir à leur élimination ou à leur différenciation (induction d’un état de pseudo-normalisation et de sensibilité aux drogues anti-tumorales). Dans ce contexte, l’équipe a montré que l’Interleukine-15 (IL-15), un facteur soluble produit par le rein et responsable de l’intégrité des cellules rénales, induit la différenciation épithéliale des CSC rénales générant des cellules qui perdent la capacité de générer des tumeurs et deviennent sensibles aux agents antitumoraux. L’IL-15 pourrait donc constituer un agent complémentaire efficace dans le traitement du cancer rénal.

Vaincre les leucémies

L’équipe du Docteur Marie-Caroline Le Bousse-Kerdilès aborde la compréhension des mécanismes par lesquels le microenvironnement de la moelle osseuse contrôle le système hématopoïétique au sein de niches spécifiques en physiologie et au cours des leucémies.
La pérennité de l’hématopoïèse à l’origine de toutes les cellules du sang, est assurée grâce aux propriétés de multipotence, de quiescence, d’auto-renouvellement/prolifération et de différenciation des cellules souches hématopoïétiques (CSH). Ces différentes propriétés des CSH sont finement régulées par des mécanismes faisant intervenir des interactions avec des microenvironnements spécialisés appelés « niches », situés au sein de la moelle osseuse, située dans les os plats du squelette chez l’adulte. Depuis l’émergence du concept de niche à cellules souches en 1978 chez la souris, deux types de niches ont été décrites au sein de la moelle osseuse : les niches endostéales et vasculaires. Bien que leurs rôles respectifs soient toujours l’objet de nombreuses controverses, il est actuellement accepté que les niches endostéales, principalement constituées par les ostéoblastes d'origine mésenchymateuses et les ostéoclastes d'origine hématopoïétique, participent au maintien des CSH en quiescence. Les niches vasculaires, formées par les cellules endothéliales des nombreux vaisseaux qui irriguent la moelle osseuse, représentent plutôt un site de prolifération/auto-renouvellement et de différenciation des CSH.
Récemment, l’existence d’une troisième niche, de type mésenchymateuse péri-vasculaire, a été proposée comme étant le chainon manquant entre les niches endostéales et vasculaires. Enfin, la participation du système neuro-sympathique, des cellules Schwann ainsi que certains lymphocytes, a apporté une nouvelle dimension neuro-immune à la régulation par les niches médullaires. Au sein de telles niches, la régulation des CSH fait intervenir des interactions avec les différentes cellules constituant la niche, des facteurs diffusibles, des molécules de la matrice extracellulaire et des éléments environnementaux tels que la concentration en oxygène et en calcium.

En dehors de leur rôle crucial dans le maintien de l'homéostasie hématopoïétique, la contribution des niches dans le développement de pathologies dans lesquelles l'hématopoïèse est soit dérégulée, soit délocalisée dans des sites ectopiques, est encore mal comprise. Dans ce contexte, l’équipe du Docteur Marie-Caroline Le Bousse-Kerdilès étudie le rôle des interactions mutuelles entre les cellules souches et leurs niches dans la régulation de l’hématopoïèse, chez l’homme, en physiologie, lors du vieillissement et au cours des leucémies, avec un objectif cognitif et thérapeutique.

Une meilleure compréhension des interactions entre CSH et leurs niches et de leur rôle dans la dérégulation de l’hématopoïèse devrait permettre de:

  • optimiser les protocoles d’expansion de cellules souches pour la thérapie cellulaire,
  • proposer des solutions thérapeutiques pour contrôler le vieillissement de l’hématopoïèse.
  • favoriser le développement de thérapies ciblées sur les altérations du microenvironnement chez les patients atteints de leucémies et de cancers. Ces thérapies viendront en complément de celles visant les cellules hématopoïétiques elles-mêmes.