Retour sur le congrès d'hématologie A.S.H par l'unité UMRS 935

Rendez-vous mondial incontournable des chercheurs en hématologie, plusieurs chercheurs de l’unité UMR-S 935 y ont présenté leurs travaux, dont le Docteur Sarah PAGLIARO, bénéficiant d’une bourse de recherche Vaincre le Cancer - NRB.

Retour sur le congrès d'hématologie A.S.H par l'unité UMRS 935

Le Docteur Sarah Pagliaro est une doctorante qui effectue sa Thèse de Science sous la direction du Pr A. Turhan, Chef du Service d’Hématologie, au sein de l’Unité Inserm U935 (Modèles de Cellules Souches malignes et Thérapeutiques (Pr A. Bennaceur- Griscelli). Elle bénéficie actuellement d’une subvention de recherche de Vaincre le Cancer-NRB pour sa quatrième année de Thèse au cours de laquelle elle a présenté ses travaux en session orale, lors du 60ème congrès de la Société Américaine d’Hématologie (American Society of Hematology, ASH) qui a eu lieu à San Diego du 3 au 6 Décembre.

L'étude des cellules souches leucémiques

Sarah Pagliaro étudie les caractéristiques des cellules souches leucémiques (CSL) chez les patients atteints de leucémie myeloïde chronique (LMC) à l’échelon unicellulaire. La LMC est une hémopathie maligne grave qui évolue d’une phase chronique vers une phase de leucémie aigüe en l’absence de traitement. Cette leucémie est due à l’apparition au sein d’une cellule souche hématopoïétique, d’une anomalie chromosomique désignée sous le terme de chromosome Philadelphie. Ce dernier, qui n’existe que dans les cellules souches malignes, génère dans ces cellules un oncogène (BCR-ABL) qui est responsable de la transformation leucémique et spécifique de la maladie. Cette notion de spécificité a rendu possible, le développement du concept de thérapies « ciblées » attaquant uniquement les cellules malignes au cours de cette leucémie. En effet, grâce à la recherche effectuée depuis plus de 30 ans, des inhibiteurs de BCR-ABL ont été développés. Ces thérapies ont changé le pronostic de la maladie car cette leucémie autrefois mortelle en l’espace de 3-5 ans, peut aujourd’hui être traitée de manière très efficace et la survie des patients répondeurs est proche de celle de la population générale.

Des problèmes rencontrés

Cependant les deux problèmes majeurs sont la persistance des cellules souches leucémiques conduisant à des rechutes et de résistances chez les patients non-répondeurs au traitement. On sait par ailleurs que ces CSL qui ont toutes le chromosome Ph1, sont hétérogènes en terme de caractéristiques génétiques et le traitement sélectionne des clones résistants, comme la sélection des bactéries résistantes au cours d’un traitement antibiotique prolongé.

Vers une analyse spécifique des caractéristiques des CSL

Au cours des dernières années, il est devenu possible d’analyser les caractéristiques des CSL à l’échelon d’une seule cellule en réalisant l’analyse de plusieurs centaines de gènes en une seule expérience. En utilisant cette technologie, Sarah Pagliaro, en collaboration avec le Dr Christophe Desterke (Inserm U935), a déterminé les caractéristiques génomiques de cellules leucémiques de patients atteints de LMC à l’échelon d’une seule cellule. Elle a ainsi montré que chez 3 patients analysés, une minorité de cellules souches exprimait des gènes qui sont présents uniquement dans les cellules embryonnaires et pas dans les cellules adultes normales. En e et, ces gènes embryonnaires n’étaient pas retrouvés dans les cellules souches normales analysées. On notait ainsi pour la première fois, la réexpression de gènes embryonnaires dans les cellules leucémiques de LMC.

Une technologique mathématique

Ensuite, en utilisant une technologie mathématique, elle a pu montrer en collaboration avec le Dr Desterke, qu’il existait une « transition » d’un état souche à un autre par l’expression successive de plusieurs gènes dans ces cellules souches. Les gènes identifés par cette technologie, étaient également retrouvés dans les cellules souches résistant au traitements utilisés en Hématologie clinique. Ce travail permet donc de montrer pour la première fois à l’échelon d’une seule cellule, l’expression des gènes embryonnaires qui sont responsables de l’apparition de résistances survenant sous thérapie. Il a permis surtout d’identifier de nouvelles cibles thérapeutiques qui pourraient conduire au développement de futurs médicaments pour éradication complète de la leucémie.

S Pagliaro, C Desterke, H Acloque, A Bennaceur- Griscelli, and A Turhan : Single Cell Transcriptome in Chronic Myeloid Leukemia (CML): Pseudotime Analysis Reveals a Rare Population with Embryonic Stem Cell Features and Druggable Intricated Transitional Stem Cell States (Blood, Abstr, ASH Meeting, San Diego, 2018).

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