La Révolution "Single Cell" en Cancérologie

Par le Professeur Ali TURHAN, Chef du Service d'onco-hématologie, Hôpitaux Universitaires Paris Sud

La Révolution

Les avancées réalisées dans la prise en charge des patients atteints de cancer ont été spectaculaires ces dernières années, allant des thérapies ciblées aux immunothérapies. Les thérapies ciblées sont essentiellement des médicaments chimiques qui vont agir sur les cellules cancéreuses ayant une mutation ou un récepteur donné, tandis que les immunothérapies sont capables d’activer des cellules immunitaires présentes dans le microenvironnement tumoral en modifiant et facilitant leur action. Les analyses des patients qui sont traits par ces approches ont rapidement montré que même si les cellules cancéreuses ont des aspects morphologiques et des marqueurs de surface similaires, il existe au sein de la tumeur une hétérogénéité considérable, qui est une des raisons d’échec des thérapies ciblées. Cette hétérogénéité augmente, de manière compréhensible avec la taille de la tumeur, chaque division entrainant l’augmentation de la masse tumorale avec apparition d’une mutation possible, ou changeant l’expression d’un gène donné, et contribuant à l’apparition d’une hétérogénéité. Ainsi, plus la taille de la tumeur initiale est grande, plus il y aura une hétérogénéité. Le traitement peut certes faire disparaitre une partie majeure de la masse tumorale mais d’autres cellules, peu sensibles aux thérapies, peuvent persister et conduire à des rechutes plus tardives après arrêt du traitement. Ce n’est donc que récemment, qu’on a pu analyser et comprendre cette hétérogénéité intra-tumorale et sa contribution majeure à l’échec du traitement. Ces progrès ont été possibles grâce à une « rupture » technologique : La révolution « Single Cell ».

CANCER : « SINGLE CELL » REVOLUTION

Pourquoi peut-on parler de révolution ? Car jusqu’à il y a environ 10 ans, il était extrêmement difficile d’extraire suffisamment de matériel génétique à partir d’une seule cellule permettant d’analyser de manière fiable l’expression d’un gène. Au cours des dernières années, les progrès en biologie moléculaires et des techniques de détection et de quantification de gènes ont été extrêmement rapides et efficaces : Ainsi, il est devenu possible de réaliser une étude globale de l’expression de plusieurs gènes de manière simultanée au niveau d’une seule cellule permettant de générer une cartographie des cancers à l’échelon unicellulaire. L’automatisation des tests est devenue possible et reproductible : on peut aujourd’hui étudier le génome de 100000 cellules uniques en l’espace de 2 jours. Cette avancée technologique qui est en train de transformer la recherche en cancérologie avec des implications majeures sur la prise en charge des cancers.

En effet, ces analyses ont permis de mettre en évidence le fait qu’il existe, au sein de la même tumeur (dont toutes les cellules se ressemblent au microscope) une hétérogénéité clonale conduisant au concept de « complexité tumorale ». Cette dernière augmente avec la taille de la tumeur, conduisant ainsi à l’apparition de cellules filles issues du même clone mais différentes des cellules initiales car devenant de plus en plus agressives et prédisposées à la dissémination métastatique. Comme cela est schématiquement représenté dans la Figure 1, un cancer analysé à un stade précoce a toutes les chances de comporter peu de « complexité » dans laquelle l’analyse « single cell » peut identifier des cellules résistantes permettant de mettre en place un traitement adapté. Dans le cas d’une tumeur de découverte tardive, la complexité tumorale est plus importante avec l’apparition de plusieurs centaines de cellules originaires de la cellule souche initiale mais ayant un profil différent, avec notamment plusieurs types de cellules résistantes aux thérapies : Seul un traitement adapté ciblant plusieurs de ces cellules permettrait la guérison (Figure 1).

Mise à part la dissection de l’hétérogénéité tumorale, la technologie unicellulaire permet également l’étude des cellules autour de la tumeur, celle du « microenvironnement » tumorale avec notamment l’analyse cellules immunitaires infiltrant les tumeurs. Cela a des implications majeures notamment dans le domaine de l’immunothérapie utilisée dans la prise en charge de plusieurs types de cancer. En effet, certaines de ces cellules peuvent avoir un effet suppresseur sur l’immunité anti-tumorale et leur évaluation permet d’adapter les stratégies d’immunothérapie. Il a également été montré qu’il était possible de combiner cette analyse génomique avec celle de marqueurs de surface ou de protéines à l’échelon unicellulaire : Ainsi, combinée avec les marqueurs de surface, la technologie génomique unicellulaire permet de réaliser au sein d’une biopsie de tumeur, une cartographie de « lignage », pour déterminer par exemple au niveau d’un cancer du colon, l’origine cellulaire exacte du cancer. De même, cette technologie peut être combinée aux analyses de protéomique à l’échelon cellulaire, permettant la détection et quantification de protéines issues de l’ARN au niveau des cellules uniques. Enfin les implications de la technologie unicellulaire vont enfin bien au-delà du diagnostic des cancers, allant des mécanismes du vieillissement jusqu’au criblage de drogues à haut débit, pour développer de nouveaux agents thérapeutiques dans tous les domaines de la médecine.

PERSPECTIVES

La technologie unicellulaire est devenue un outil majeur pour la compréhension des processus oncogéniques ainsi que des processus développementaux. Elle permet actuellement de mettre en place des approches diagnostiques non envisageables il y a 5 ans. Ces « ruptures » de technologies conduiront de manière certaine à des avancées majeures dans la prise en charge des cancers d’une part via des techniques de diagnostic et d’autre part via le développement de nouvelles thérapies grâce à l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques.

Professeur Ali TURHAN

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